政策法規(guī)
藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第62期）
作者： 來源：神宇醫(yī)藥 日期：2014-08-06 15:36:35
編者按：
藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報(bào)》面向社會公開發(fā)布，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極的作用。
《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國外信息版主要介紹有關(guān)國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關(guān)技術(shù)資料，同時(shí)參考通報(bào)品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的安全性。發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫(yī)務(wù)工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息，降低或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生
本期通報(bào)的品種是曲美他嗪，屬于心血管系統(tǒng)藥物。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)信息評價(jià)情況，結(jié)合歐盟藥品管理局發(fā)布的監(jiān)管措施，國家食品藥品監(jiān)督管理總局建議曲美他嗪僅用于對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩(wěn)定型心絞痛患者的對癥治療，不再用于耳鳴、眩暈的治療；帕金森病等運(yùn)動障礙禁用和嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。為使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者了解該藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局特發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)。
限制曲美他嗪適應(yīng)癥并警惕其引起的運(yùn)動障礙等安全性風(fēng)險(xiǎn)
曲美他嗪屬于心血管系統(tǒng)藥物。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)信息評價(jià)情況，結(jié)合歐盟藥品管理局發(fā)布的監(jiān)管措施，國家食品藥品監(jiān)督管理總局建議曲美他嗪僅用于對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩(wěn)定型心絞痛患者的對癥治療，不再用于耳鳴、眩暈的治療；帕金森病等運(yùn)動障礙禁用和嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。為使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者了解該藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局特對曲美他嗪的安全性問題進(jìn)行通報(bào)。
一、產(chǎn)品基本情況
曲美他嗪作為抗心絞痛藥物，具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠脈及循環(huán)血流量，促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生，同時(shí)能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡。適應(yīng)癥有（1）臨床用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療；（2）眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療。國外適應(yīng)癥還包括血管原因?qū)е碌囊暳ο陆岛鸵曇罢系K的輔助性治療。
1978年，法國施維雅藥廠研制的曲美他嗪在法國獲得上市許可，目前曲美他嗪在全球90多個(gè)國家上市。2000年，曲美他嗪在我國上市，目前有片劑（20 mg）和緩釋片劑（35 mg）兩種劑型，涉及生產(chǎn)企業(yè)11家。
二、歐盟對曲美他嗪的風(fēng)險(xiǎn)評估以及采取的監(jiān)管措施
（一）有效性評估證據(jù)
歐盟于2011年4月啟動了2001/83/EC指令第31條項(xiàng)，對曲美他嗪風(fēng)險(xiǎn)/獲益進(jìn)行再評價(jià)，目前已完成了對現(xiàn)有安全性和有效性的數(shù)據(jù)評價(jià)，具體如下：
1.用于心絞痛的治療
CHMP評估了曲美他嗪治療心絞痛的所有研究項(xiàng)目：TRIMPOL-Ⅱ研究1、Sellier的研究2以及來自VASCO研究3，這些數(shù)據(jù)都支持曲美他嗪在治療心絞痛患者中具有療效，在β-受體阻斷劑的基礎(chǔ)上附加使用曲美他嗪時(shí)也具有療效。此外，Manchanda展開的兩項(xiàng)研究和其他四項(xiàng)小樣本研究4-5結(jié)果顯示，在鈣通道阻滯劑（CCB）的基礎(chǔ)上附加使用曲美他嗪時(shí)同樣具有療效。CHMP認(rèn)為曲美他嗪可以作為一種附加治療藥與一線抗心絞痛藥物聯(lián)合使用，特別是那些因?yàn)檠鲃恿W(xué)不耐受性或心率變時(shí)性功能不全而無法使用其他抗心絞痛藥物單獨(dú)治療的患者。
2.用于耳、鼻、喉科的治療
CHMP評估了曲美他嗪在耳鼻喉科適應(yīng)癥方面的九項(xiàng)臨床研究（Wayoff，1984年6；Sterkers，2001年；Vitte，2002年7；Haguenauer，1980年8；Kluyskens，1990年9；Martini，1990年10；Morgon，1990年11；Coyas，1990年12；法國耳蝸研究），納入這些研究的大部分患者都存在多種嚴(yán)重程度不同的疾病，且未對這些疾病進(jìn)行病理學(xué)分層，治療時(shí)間非常有限（2至3個(gè)月），不符合這些疾病必需長期治療的要求。這些數(shù)據(jù)無法支持曲美他嗪對患有耳鳴、眩暈或聽力下降癥狀的患者的臨床治療中獲益。CHMP認(rèn)為應(yīng)該刪除曲美他嗪在耳鼻喉科方面的適應(yīng)癥。
3.用于眼科的治療
CHMP評估了曲美他嗪在眼科適應(yīng)癥方面的九項(xiàng)臨床研究（Guillaumat，1982年13；Millara，1988年14；Nowak，2007年15；Couderc，1984年；Aron-Rosa，1988年；法國ARMD 2,2008年；Cornand，1982年16；Cordella，1982年17；Perdriel，1988年18），其中八項(xiàng)研究納入的患者存在多種復(fù)雜的嚴(yán)重程度不同的疾病，且未對這些疾病進(jìn)行病理學(xué)分層，治療時(shí)間短（2至6個(gè)月之間），不符合這些疾病需要長期治療的要求。CHMP認(rèn)為這些數(shù)據(jù)不足以支持曲美他嗪在輔助治療血管原因所致的視力下降和視野障礙方面的臨床有效性，建議刪除。
（二）安全性的評估證據(jù)
此外，歐盟還對曲美他嗪的安全性進(jìn)行了評估，結(jié)果如下：
CHMP認(rèn)為含曲美他嗪類藥物應(yīng)禁用于帕金森綜合征、震顫、不安腿綜合征以及其他相關(guān)運(yùn)動障礙的患者，并對說明書進(jìn)行修改，添加曲美他嗪可能引起帕金森綜合征的警告事項(xiàng)。
已有的文獻(xiàn)中報(bào)道：曲美他嗪撤藥之后，帕金森癥狀呈去激發(fā)陽性（撤除曲美他嗪后癥狀減輕或消失）和再激發(fā)陽性（再次使用曲美他嗪后癥狀再次出現(xiàn)）；曲美他嗪組與抗帕金森氏病藥物聯(lián)合使用時(shí)不良反應(yīng)率明顯高于對照組；與對照組相比，服用曲美他嗪之后，開始服用抗帕金森氏病藥物的患者人數(shù)明顯增多。
老年患者可能由于腎功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有較高曲美他嗪血漿藥物濃度，發(fā)生嚴(yán)重不良事件的頻率更高（Emeriau PK研究），CHMP認(rèn)為含曲美他嗪類藥品應(yīng)禁用于嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30 ml/min），對于中度腎功能損害（肌酐清除率【30-60】ml/min）的患者應(yīng)降低日劑量。此外風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃還納入了新的、罕見的不良反應(yīng)，包括血小板減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥和肝臟疾病，并添加到說明書的【不良反應(yīng)】中。CHMP還要求開展上市后安全性研究，監(jiān)測所有重要的、潛在的已識別風(fēng)險(xiǎn)，特別是帕金森氏病。
（三）采取的監(jiān)管措施
對全部現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行評估后，歐盟藥品管理局發(fā)布消息，建議限制曲美他嗪適應(yīng)癥的使用，僅用于對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩(wěn)定型心絞痛患者的對癥治療。對于該藥的其他的適應(yīng)癥（眩暈、耳鳴和視覺障礙），CHMP認(rèn)為臨床有效性證據(jù)不足，建議刪除這些適應(yīng)癥。
歐盟還對與曲美他嗪有關(guān)的運(yùn)動障礙進(jìn)行了評估，包括帕金森綜合征、不安腿、震顫和走路不穩(wěn)等，CHMP建議在產(chǎn)品說明書中增加新的禁忌癥和警告以降低使用該藥可能引起的運(yùn)動障礙的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生不應(yīng)將曲美他嗪處方給有帕金森氏癥狀、不安腿、震顫和走路不穩(wěn)等運(yùn)動功能障礙的患者。老年患者可能由于腎功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有較高曲美他嗪血漿藥物濃度，發(fā)生嚴(yán)重不良事件的頻率更高，CHMP認(rèn)為含曲美他嗪類藥品應(yīng)禁用于嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30 ml/min），對于中度腎功能損害（肌酐清除率【30-60】ml/min）的患者應(yīng)降低日劑量。此外，CHMP建議在說明書中納入了新的、罕見的不良反應(yīng)，包括血小板減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥和肝臟疾病。
三、國內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況
（一）總體情況
截至2013年12月31日，國家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中共收到曲美他嗪不良反應(yīng)/事件報(bào)告1609例，其中嚴(yán)重報(bào)告21例，占報(bào)告總數(shù)的1.3%，無死亡病例。
（二）用藥原因分析
1609例不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，用于治療心腦血管疾病的有1367例，占所有病例報(bào)告的84.9%，其中用于治療心絞痛的645例，用于治療其他心腦血管疾病（包括高血壓、冠心病、心功能不全、腦梗塞等）的722例；用于治療耳鳴、眩暈的有143例，占所有病例報(bào)告的8.88%。
（三）不良反應(yīng)表現(xiàn)分析
曲美他嗪的不良反應(yīng)表現(xiàn)共計(jì)2270例次，主要累及系統(tǒng)-器官為胃腸系統(tǒng)損害（65.24%）、皮膚及其附件損害（12.60%）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（8.19%）、全身性損害（4.41%）、心血管系統(tǒng)損害（1.98%）。
不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮疹、胃腸道不適、瘙癢、頭暈、頭痛、心悸等。其中有20例運(yùn)動功能障礙，表現(xiàn)為震顫（14例次）、步幅減?。?例次）、運(yùn)動障礙（2例次）和舌麻痹（1例次）；2例次肝功能異常；未收到血小板減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥的不良反應(yīng)/事件報(bào)告。
四、WHO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況
截至2013年12月31日，WHO共收到曲美他嗪的不良反應(yīng)報(bào)告1193例，涉及1642例次，主要累及系統(tǒng)-器官為皮膚及其附件損害（17.05%）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（16.14%）、胃腸系統(tǒng)損害（13.21%）等。
其中運(yùn)動功能障礙45例次，占2.74%；血液淋巴系統(tǒng)損害97例，占5.91%；肝膽系統(tǒng)損害61例，占3.71%。
五、建議
（一）曲美他嗪僅用于對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩(wěn)定型心絞痛患者的對癥治療，不再用于耳鳴、眩暈的治療。
（二）帕金森病、帕金森綜合征、震顫、不安腿綜合征、以及其他相關(guān)的運(yùn)動障礙禁用和嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30 ml/min）者禁止使用曲美他嗪。
（三）使用曲美他嗪治療，應(yīng)密切關(guān)注曲美他嗪導(dǎo)致的帕金森綜合征（震顫、運(yùn)動不能、張力亢進(jìn)），步態(tài)不穩(wěn)，不安腿綜合征，其他相關(guān)運(yùn)動障礙以及粒細(xì)胞缺少癥、血小板減少癥、血小板減少性紫癜、肝炎等不良反應(yīng)
（四）中度腎功能損害（肌酐清除率30-60 ml/min）患者和老年患者，用藥劑量需適度調(diào)整。
（五）相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將用藥風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員和患者，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用藥安全。
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（來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站）
